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選擇性氫轉移反應新進展

發布者:曹凱超  發布時間:2019-09-03 09:34:13  瀏覽:

      發展綠色、高選擇性的催化反應是解決化學帶來的環境污染,實現社會可持續發展的重要手段之一。基于催化脫氫過程的氫轉移反應是一類綠色的化學反應類型。“綠色催化與合成團隊”的王超課題組一直致力于發展新的催化劑、催化體系和策略來控制氫轉移反應中的選擇性問題,以期發展綠色、高效、高選擇性的有機化學轉化方法。先后發展了用于氫轉移反應的環金屬銥催化劑(Chem. Eur. J. 2015, 21, 9656; ACS Catal. 2017, 7, 1831)、雙銠催化劑(Chem. Sci. 2016, 7, 4428; Green. Chem. 2016, 18, 4605; Chem. Eur. J. 2017, 23, 14445; ACS Catal. 2019, 9, 4441)、雙銅催化劑(Chem. Eur. J. 2017, 23, 3051; Chem. Eur. J. 2017, 23, 3062; Catal. Sci. Technol. 2017, 7, 5510)以及鐵催化劑(Chem. Eur. J. 2018, 24, 13118),實現了系列基于氫轉移過程的高化學選擇性反應。近期,課題組進一步拓展了鐵催化選擇性氫轉移過程的應用(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13506),并在不對稱氫轉移領域取得進展(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10528)。

      氫胺化反應是將烯烴、炔烴等基本化工原料轉化為高附加值胺類化合物的一類重要轉化過程。由于氫胺化反應可以生成馬氏和反馬氏兩種產物,氫胺化反應中的化學選擇性控制一直是該反應中的一大難題。課題組基于氫轉移的策略,發展了基于廉價鐵催化的烯丙醇反馬氏氫胺化和氫酰胺化反應,實現了系列γ-氨基醇類化合物的綠色合成。該催化體系具有高反馬氏選擇性、反應條件溫和、底物范圍廣泛、官能團耐受性好等優點;且反應中手性底物的立體構型在產物中能得到保持,可以有效的對手性氨基酸,天然產物和藥物分子等復雜分子進行修飾。機理研究表明,反應通過兩個協同的催化循環進行,即Fe-PNP絡合物催化脫氫/氫化過程和胺底物作為有機催化劑促進的邁克爾加成過程。該催化體系對氫胺化反應的類型進行了有效拓展,并為胺類化合物的合成提供了新思路。相關結果發表在Journal of the American Chemical Society雜志上,陜西師范大學博士馬威為第一作者(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13506-13515, DOI: 10.1021/jacs.9b05221)。

 

      手性胺類物質是合成藥物分子和精細化學品最為重要的一類中間體。不對稱氫化是合成手性胺類物質使用較多的一類方法。例如除草劑(S)-metolachlor的合成中就以銥催化的亞胺不對稱氫化(80 bar H2, >10000 噸/年)作為關鍵步驟。但是,亞胺不對稱氫化仍然存在一些問題:1. 亞胺中間體穩定性差,不易分離;2. 氫氣的使用有潛在危險;3. 手性伯胺的直接制備較困難。基于氫轉移(借氫)策略,醇對胺的不對稱烷基化能避免上述存在的一些問題,是合成手性胺類物質的一條較理想途徑。目前已有一些成功的體系報道,但均需使用Ir或Ru等貴重的過渡金屬催化劑。過渡金屬殘留是制藥工業面臨的一大問題,因此發展無過渡金屬參與的手性胺合成具有重要意義。

      基于氫轉移策略,課題組發展了一例無過渡金屬催化合成手性胺的方法,并通過和北京化工大學的雷鳴教授合作對反應機理進行了闡述。研究發現,在催化量的NaOH和酮存在下,消旋仲醇能和手性叔丁基亞磺酰胺反應得到高非對映選擇性的手性胺類物質。該反應可以用來制備各種α-手性芳胺類化合物。反應原料和催化劑易得,可以放大到10 g級規模制備,反應產物可通過簡單的酸解得到手性伯胺。特別重要的是,當使用氘代消旋仲醇時,能以高的氘代率和非對映選擇性得到相應的氘代手性胺,并可應用于氘代手性藥物的合成,如NPS R-568和(S)-Rivastigmine。該反應為手性胺的制備提供了一種簡便的方法;由于沒有過渡金屬參與、操作簡便,該方法具有在工業,特別是制藥工業上制備手性胺的應用前景。

 

 

      中間體分離、同位素標記等機理研究表明,反應中酮先與亞磺酰胺反應得到亞胺,亞胺在Na+離子的作用下被醇還原。DFT計算表明在決速的還原步驟中,Na+離子與亞胺的氮原子和氧原子均有作用,經過一個6+4的環狀過渡態而實現高選擇性的氫轉移。實驗表明產物的構型決定于手性叔丁基亞磺酰胺,與醇的構型無關;這一結果也與DFT計算相符。該反應的發現及其機理為新的選擇性氫轉移反應的開發提供了思路。

      相關結果發表在Angewandte Chemie International Edition雜志上,陜西師范大學碩士肖苗和北京化工大學碩士岳鑫為共同第一作者(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10528, DOI: 10.1002/anie.201905870, Hot paper, Back cover)。

      以上工作得到了國家自然科學基金(21773145, 21473109),“陜西省青年科技新星”項目(2016KJXX-26),陜西師范大學優秀青年學術骨干項目(16QNGG008),“111”引智計劃(B14041)以及中央高校基金等經費的支持。